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营养与健康所等发现IGF2R调控“质子改道”赋予巨噬细胞抗炎潜能

2019-11-27 上海营养与健康研究所
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  中国科学院上海营养与健康研究所研究员王莹、时玉舫课题组在Science Advances上,在线发表了题为IGF2R-initiated proton rechanneling dictates an anti-inflammatory property in macrophages的研究论文。该研究阐明了胰岛素样生长因子2(insulin like growth factor 2,IGF2)分别通过激活胰岛素样生长因子2受体(insulin like growth factor 2 receptor,IGF2R)和胰岛素样生长因子1受体(insulin like growth factor 1 receptor,IGF1R)赋予巨噬细胞抗炎和促炎潜能的新机制,揭示了胰岛素样生长因子家族成员调控天然免疫记忆的核心规律。

  2019年,该课题组在Cell Metabolism上报道了其在干细胞研究领域的新发现。低氧处理的间充质干细胞借以IGF2,预编程巨噬细胞的氧化磷酸化代谢倾向性并决定其抗炎特性,有效抑制自身免疫性疾病。在此基础上,营养与健康所博士王雪枫等发现,IGF2对自身免疫性疾病的治疗作用与对巨噬细胞的调控与剂量密切相关——低剂量IGF2促进抗炎巨噬细胞的形成从而缓解疾病,高剂量IGF2有利于促炎巨噬细胞的形成而加重疾病。鉴于IGF2与IGF2R的亲和力高于其与IGF1R的亲和力,IGF2双向调节自身免疫性疾病的特性可能与其差异性激活IGF1R和IGF2R有关,为此,研究人员构建了髓系细胞条件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠,并证明IGF2对抗炎巨噬细胞的调控依赖于IGF2R,而其对促炎巨噬细胞的调节则主要依赖于IGF1R。一系列机制研究证明,低剂量IGF2优先结合IGF2R,诱导IGF2R向细胞核内化,核内IGF2R促进GSK3α/β与染色质结合以激活Dnmt3a表达,维持V型ATP酶相关基因的高甲基化状态,从而抑制V型ATP酶表达,导致溶酶体酸化受限,积累在细胞质中的H+以顺化学梯度方式进入线粒体膜间隙,推动氧化磷酸化,赋予巨噬细胞抗炎记忆。研究人员将该H+向溶酶体内化受限,转而进入线粒体膜间隙的过程,命名为质子改道(proton rechanneling)。

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打印 责任编辑: 张芳丹

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